PROPÓSITO DE LA PVT Y EL PROCESO DE DESARROLLO DE LOS ESTÁNDARES DE REFERENCIA (ER)
El propósito de la PVT es proporcionar evidencia de la aptitud del instrumento y del aparato. La USP considera que la adherencia a parámetros medibles, dimensionales y operativos es un componente crítico de la aptitud del aparato de disolución. Sin embargo, sin un desafío del aparato que demuestre la capacidad para producir resultados de disolución a partir de un material estándar, la calibración mecánica, por sí misma, es incapaz de proporcionar suficiente evidencia de que el aparato funciona satisfactoriamente. El propósito de la PVT no es diagnosticar problemas específicos con el montaje de disolución, sino proporcionar confianza de que el instrumento está funcionando adecuadamente.
La calibración mecánica es un procedimiento que sirve para verificar los parámetros fijos para el instrumento, por ej., vaso, paleta, canastilla, etc., y la función del instrumento, por ej., velocidad de rotación, control de la temperatura, etc. La calibración mecánica por sí misma no puede satisfacer el componente de Calificación del Desempeño (PQ, por sus siglas en inglés) de la calificación del montaje de disolución.
La PVT que utiliza el ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP (núm. de catálogo #1222818) es una prueba holística que demuestra la operación de la configuración de todo el montaje a medida que produce resultados de disolución que pueden ser comparados con los criterios de aceptación establecidos.
El incumplimiento de la PVT significa que los resultados son diferentes a los obtenidos por los laboratorios en el estudio colaborativo. Los resultados fallidos pueden indicar la operación defectuosa del montaje de disolución, la desviación del procedimiento correcto, el error del analista y/u otros contribuyentes ambientales difíciles de identificar.
Los enfoques para la calificación del instrumento que se basan únicamente en la concordancia de las especificaciones mecánicas con aquellas descritas en el Capítulo General<711> de la USP Disolución y otras fuentes, asumen que no existe una interacción de estas cualidades fácilmente cuantificables con aquellas que son más difíciles de caracterizar.
La PVT proporciona una prueba de “aptitud para el propósito” de todo el sistema de disolución, incluyendo el entorno en el que funciona el equipo. El propósito de la PVT y el uso del ER Prednisona-Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP no es diagnosticar problemas específicos con el instrumento de disolución, sino proporcionar confianza de que el instrumento está funcionando adecuadamente.
Para más detalles, consultar el documento técnico a continuación sobre la calificación de la disolución. https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/our-work/chemical-medicines/usp-pvt-dissolution-test.pdf
Aunque la fórmula y el proceso estén bien controlados, cada lote de tabletas es único. Por ende, en cada lote deben evaluarse tanto, los límites de la PVT para la media geométrica (GM, por sus siglas en inglés) como, el coeficiente de variación (%CV). Ya que es un estándar global, estos límites deben incluir variabilidades razonables entre laboratorios. El establecimiento de intervalos de aceptación para el ER Prednisona-Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP, a través de un estudio en colaboración internacional, capta la variabilidad entre corridas, entre laboratorios y cualquier variabilidad residual remanente, como la variabilidad entre los vasos y las tabletas de cada lote.
La USP exige que todos los laboratorios participantes sigan un riguroso protocolo de prueba.
El protocolo de esta prueba se basa, en gran parte, en la información disponible en la Guía de la USP acerca de los Procedimientos a seguir para la Calibración Mecánica y la Prueba de Verificación del Desempeño (Aparato 1 y Aparato 2) (https://usp.mastercontrol.com/usp/main/index.cfm?)
[Nota: Antes este documento se denominaba Kit de Recursos para la Prueba de Disolución]. A lo largo del estudio se utilizan varias marcas de instrumentos y modelos para asegurar que se tomen en cuenta una variedad de equipos para la determinación de los intervalos para cada lote.
Los laboratorios candidatos necesitan cumplir con los requisitos de calificación de Garantía de Calidad de la USP. Si su laboratorio está interesado en tener más información, comuníquese con rstech@usp.org (mailto:rstech@usp.org).
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
Los intervalos para la media geométrica (GM) y el coeficiente de variación (%CV) son un componente integral de la PVT y se obtienen de un estudio en colaboración multinacional realizado para cada lote del estándar de referencia PVT de la USP. Estos dos datos estadísticos, GM y %CV, ayudan al laboratorio que usa el estándar de referencia a determinar si sus resultados son exactos, tal y como se define en la norma ISO 5725-6, Exactitud (Veracidad y Precisión) de Métodos de Medición y Resultados—Utilización en la Práctica de Valores de Exactitud. La Exactitud comprende veracidad y precisión, las cuales están representadas en la GM y el %CV, respectivamente.
Se puede encontrar un debate sobre estos conceptos en un artículo [1}de Walter Hauck, et al. En Foro Farmacopeico 33(3) (http://www.uspnf.com/farmacopeico-foro/pf-heredado-pdfs), “Propuesta de Cambio de los Criterios de Aceptación para la Prueba de Verificación del Desempeño de la Disolución.”
Históricamente, los estudios en colaboración de la PVT han demostrado que los datos se analizan mejor en la escala logarítmica para mejorar la suposición de normalidad. Los límites de aceptación se calculan como la media aritmética y la desviación estándar en la escala logarítmica. Por lo tanto, la media aritmética y la desviación estándar se convierten a una media geométrica (GM) y al coeficiente de variación (%CV), respectivamente.
Luego estas estadísticas se convierten nuevamente a la escala de porcentaje disolución para que se interprete con mayor facilidad. Para más detalles, ver el Artículo de Estímulo publicado en 2008
Los intervalos de aceptación para el ER Prednisona-Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP se han establecido usando vasos de 1 Litro. Por lo tanto, los intervalos de aceptación aplican solo para los montajes de disolución configurados con vasos de 1 Litro.
Los criterios de aceptación del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP (núm. de catálogo #1222818) se determinan a través del análisis estadístico de los datos obtenidos en un estudio en colaboración global para cada lote individual de tabletas.
Además, cada lote puede obtenerse de una corrida de tabletas a granel proveniente de un fabricante diferente. Por todas estas razones, los criterios de aceptación pueden variar de lote a lote.
No, la variabilidad intrínseca de las tabletas es capturada por los límites de la PVT tanto para la media geométrica (GM), como para el coeficiente de variación (%CV). Si los límites se basaran tan solo en el funcionamiento de las tabletas en los laboratorios de la USP, entonces éstos serían más estrictos.
No obstante, la PVT de USP es un estándar global; por ende, los límites también reflejan la reproducibilidad de laboratorio a laboratorio, basados en los resultados de un estudio en colaboración internacional.
PROCEDIMIENTO
No se permite que los laboratorios que participan en el estudio en colaboración usen sistemas automatizados. Con el propósito de reducir el aporte de los componentes individuales del sistema automatizado a la variabilidad de los resultados.
Por esta razón, USP no puede comentar respecto al uso de muestreadores automáticos y otros sistemas automatizados al realizar la PVT usando el ER
Prednisona-Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP (núm. de catálogo #1222818). Cada usuario es responsable de asegurarse de que la automatización no afecte la validez de los resultados de la disolución.
Sin embargo, con un sistema de disolución automatizado que ha sido verificado para producir resultados equivalentes, al compararlos con las muestras manuales de soluciones de tabletas de prednisona, la inclusión del sistema automatizado durante la PVT no debería provocar fracasos.
Pulse aquí para ver un vídeo de la configuración típica para el procedimiento de desgasificación de USP por filtración al vacío.
Pulse aquí para abrir la Guía de la USP acerca de los Procedimientos a seguir para la Calibración Mecánica y la Prueba de Verificación del Desempeño (Aparatos 1 y 2) que incluye el procedimiento por escrito.
La preparación del Medio De Disolución puede influenciar los resultados de la PVT. Cualquier procedimiento de desgasificación alterno debe ser verificado contra el procedimiento de desgasificación de la USP.
No, ni el Capítulo General <711> Disolución ni la Guía de la USP acerca de los Procedimientos para la Calibración Mecánica y la Prueba de Verificación del Desempeño (Aparatos 1 y 2) requieren pesar cada tableta individual del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP.
La aceptación de los intervalos para el ER de las tabletas de Prednisona se ha establecido usando vasos de 1 L.
Por lo tanto, los intervalos de aceptación aplican solo para los montajes de disolución configurados con vasos de 1 L.
Falso
El diseño de la PVT permite usar cualquiera de los dos enfoques, ya sea de Una Sola Etapa o de Dos Etapas. La elección de la prueba de Una Sola Etapa o la de Dos Etapas es importante. El uso válido de este enfoque para la PVT exige que el laboratorio elija entre pruebas de Una Sola Etapa o de Dos Etapas como un procedimiento estándar. La documentación de dicha elección apoyará la validación de la PVT por parte del laboratorio individual.
En la prueba de Una Sola Etapa, se realizan dos corridas consecutivas del montaje de disolución, y se recolectan todos los datos generados. Luego se evalúan y comparan, las varianzas de la media geométrica general (GM) y del coeficiente de variación (%CV) de ambas corridas, con los límites de aceptación aplicables. Ambos valores deben cumplir con los criterios de aceptación aplicables para aprobar la PVT. Si ya sea la GM o el %CV no se encuentran dentro del intervalo de aceptación respectivo, la PVT ha fallado y el montaje no es adecuado.
En la Prueba de Dos Etapas, se recolecta un solo grupo de datos (Primera Etapa) del montaje de prueba y tanto la GM como el %CV se comparan con los límites de aceptación aplicables. En una Prueba de Dos Etapas los criterios de aceptación son más estrictos para la Primera Etapa que para la Segunda. Si la GM y el %CV se encuentran dentro de los intervalos determinados, el criterio se cumple y se concluye la prueba. Si ya sea, la GM o el %CV no se encuentran dentro del intervalo de aceptación respectivo, entonces deberá recolectar un segundo grupo de datos (Segunda Etapa).
Entonces se calculan los datos combinados de la GM y el %CV y se comparan con los intervalos de aceptación respectivos para la Segunda Etapa. Para aprobar la PVT, ambos valores deben cumplir con los criterios de aceptación aplicables. Si ya sea la GM o el %CV no se encuentran dentro del intervalo de aceptación respectivo, entonces la PVT ha fallado y el montaje no es adecuado.
En el caso de un montaje con 12 o 14 posiciones, se exige una sola corrida (con todas las posiciones puestas a prueba) para la PVT. Pulse aquí para abrir la Guía de la USP acerca de los Procedimientos a seguir para la Calibración Mecánica y la Prueba de Verificación del Desempeño (Aparatos 1 y 2).
Este enfoque no es aceptable debido a que los intervalos de aceptación son específicos para cada lote y los resultados no pueden combinarse.
De acuerdo con la Sección 7.20 de las Advertencias y Requisitos Generales, Reglas para Redondeo publicado en USP-NF En Línea, “No deberá efectuarse el redondeo antes de concluir los cálculos correspondientes para obtener el valor de informe. Los cálculos intermedios (p.ej., la pendiente de la curva de linealidad) pueden redondearse para propósitos de informe, pero si se requiere realizar cálculos adicionales se deben utilizar los valores originales sin redondear. Los criterios de aceptación son números fijos y no se redondean”. En particular, el porcentaje de los valores disueltos debe mantenerse con al menos hasta tres decimales antes de calcular la media geométrica (GM) y el coeficiente de variación %CV.
Si solo se modifican los elementos de agitación al pasar del Aparato 1 al Aparato 2, entonces la PVT para el Aparato 1 se sigue considerando como satisfactoria aún si después falla la PVT para el Aparato 2. En este caso, puede usarse el Aparato 1 para el montaje de disolución, pero no para el Aparato 2. Debe investigarse la causa del fracaso del Aparato 2 y si fuera necesario deberán realizarse ajustes antes de repetir la PVT. Si los elementos de agitación de la paleta fueran la causa del fracaso y no se realiza ningún otro cambio, solo es necesario repetir la PVT para el Aparato 2. Si se realiza cualquier cambio distinto al reemplazo de los elementos de agitación de la paleta, la PVT debe repetirse tanto para el Aparato 1 como para el Aparato 2.
Se eliminó la utilización de un separador interno debido a que la herramienta metálica puede raspar el interior de los vasos de disolución.
Se eliminó el uso de un nivel de burbuja debido a que la verticalidad del vaso y la del eje son difíciles de mediar con este tipo de nivel.
Para que el baño de disolución cumpla con los requisitos del Capítulo General <711> Disolución, las pinzas de la canastilla deben estar presentes aún cuando el baño de disolución use juntas tipo anillo (O-ring) para asegurar la canastilla. Las pinzas no solo son cosméticas; su eliminación puede resultar en un cambio en la hidrodinámica en el vaso de disolución.
Este enfoque no es aceptable debido a que los intervalos de aceptación son específicos para cada lote y los resultados no pueden combinarse.
HOJAS DE DATOS TÉCNICOS
Como ocurre con todos los Estándares de Referencia de USP, los Certificados USP para lotes vigentes y anteriores se pueden consultar en nuestra tienda de la USP en línea utilizando la barra de búsqueda para navegar en el sitio web de productos. Esta página de productos en la tienda de la USP en línea también es accesible pulsando en el número de catálogo del ER en el Catálogo de USP (https://www.usp.org/reference-standards)
No, el Kit de Recursos para la Prueba de Disolución (Versión 2.0) es específico para realizar la PVT usando el ER de Tabletas de Prednisona USP (Núm. de catálogo #1559505).
Más aún ha sido reemplazado con la Guía de la USP acerca de los Procedimientos a seguir para la Calibración Mecánica y la Prueba de Verificación del Desempeño (Aparatos 1 y 2) Consulte la Pregunta Frecuente #22 para obtener más información.
El Kit de Recursos para la Prueba de Disolución ha sido reemplazado con la Guía de la USP acerca de los Procedimientos a seguir para la Calibración Mecánica y la Prueba de Verificación del Desempeño (Aparatos 1 y 2).
Por favor consulte el pie de página del documento para asegurarse de que está utilizando la Guía apropiada. Pulse aquí (https://usp.mastercontrol.com/usp/main/index.cfm?) https://usp.mastercontrol.com/usp/main/index.cfm?event=showFile&ID=IKPKZIO35BCABOBICX&static=false&mcuid=ANONYMOUS&mcsid=V6PU6FO7J5CAXJG7J3 event=showFile&ID=IKPKZIO35BCABOBICX&static=false&mcuid=ANONYMOUS&{2] para abrir el documento de Guías a usarse con la Disolución USP.
El ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP (núm. de catálogo #1222818) describe técnicas mejoradas más allá de las propuestas en el Capítulo General <711> Disolución y el Certificado de ER de la USP.
ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
Almacenar el ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP a temperatura ambiente controlada. El Capítulo <659> Requisitos de Envasado y Almacenamiento publicado en USP-NF en línea, define la Temperatura Ambiente Controlada, como “la temperatura mantenida termostáticamente que abarca la prevalente en el ambiente usual de trabajo de 20°–25° (68°–77° F)”. Consulte el <659> donde está la definición completa, que incluye información disponible respecto a las excursiones de temperatura.
USP no recomienda almacenar una tira de blíster parcialmente usada. Cada blíster viene empacado en un sobre de aluminio. El cual sirve como una barrera para proteger a las tabletas contra la humedad. Ya que la humedad impacta los resultados de disolución en la Prueba de Verificación del Desempeño (PVT), las tabletas restantes del sobre de aluminio no deben guardarse para su uso posterior.
Las tabletas del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP deben empujarse a través del papel aluminio de la tira de blíster. Debe hacerse todo el esfuerzo posible para reducir el tiempo entre la extracción de las tabletas de la tira de blíster y el inicio del procedimiento de la PVT. Una vez que se han extraído las tabletas del blíster, ¿cuánto tiempo después pueden usarse en la Prueba de Verificación del Desempeño (PVT)? Una vez que se ha abierto el sobre de aluminio, las tabletas deben extraerse de inmediato y usarse en la Prueba de Verificación del Desempeño (PVT) para prevenir el impacto de las condiciones ambientales, además de mantener el experimento controlado.
La superficie de las tabletas del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP son más resistentes al daño que la de las Tabletas de Prednisona del ER de USP (núm. de catálogo #1559505). Debido a los cambios en el tamaño y la formulación del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP, las tabletas requieren de una mayor fuerza de ruptura, comparada con las Tabletas de Prednisona del ER de USP. En nuestro laboratorio no hemos observado ningún problema con la rupturao con la rayadura de la superficie de la tableta cuando se usan pinzas de metal para manipular las tabletas del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP.
Por favor consulte el vídeo a continuación, que cuenta con información adicional sobre el empaque y manejo del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP https://www.youtube.com/watch?v=ou_qjeXXsVg
FECHA DE CADUCIDAD
Los Estándares de Referencia USP (ER) no conllevan fechas de caducidad en su sentido habitual. A cada lote se le asigna una Fecha de Validez de Uso (por ej., el periodo de validez), mismo que se declara en el Certificado USP del lote correspondiente. También puede encontrase en la página del producto en la tienda en línea (https://storehttps://www.usp.org/reference-standards.usp.org/) y en el Catálogo de USP en línea (https://www.usp.org/reference-standards). El lote no debe utilizarse después de la Fecha de Validez de Uso. ]
El usuario es responsable de determinar si un lote particular de un Estándar de Referencia USP posee estatus oficial, ya sea como “Lote vigente” o “Lote anterior” dentro del periodo determinado por la Fecha de Validez de Uso. El Catálogo de USP (https://www.usp.org/reference- standards) y la Tienda en Línea de la USP (https://store.usp.org/) se actualizan a diario. La USP recomienda consultar una de estas fuentes antes de usar un ER USP para corroborar que el lote sea válido para su uso. La USP no respalda el uso de ningún lote de ER USP después de su Fecha de Validez de Uso. Consulte la política de la USP sobre las fechas de caducidad de los Estándares de Referencia en este enlace: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/our-work/reference-standards/usp-policy-statement-expiration-dating.pdf
La Fecha de Validez de Uso se asigna con base en el análisis estadístico de los datos del desempeño de disolución obtenidos a lo largo de un periodo de tiempo para un lote especifico. El desempeño de la disolución se vigila antes y a lo largo del periodo de la validez de uso.
Para dar la oportunidad a que los clientes puedan comprar las Tabletas de Prednisona ER USP a principios del 2023 se amplió la fecha de reemplazo de las Tabletas de Prednisona del ER con el ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP en el Capítulo General <711>. USP ha recibido comentarios por parte de clientes que no han podido adquirir ningún lote de producto con una Fecha de Validez de Uso o de caducidad dentro del plazo de 3 meses a partir de la fecha del pedido. Por ende, se ha establecido el 31-Julio-2023 como la Fecha de Validez de Uso, para permitir que las empresas tengan la capacidad de adquirir Tabletas de Prednisona ER de USP a principios del 2023 para realizar la PVT.
El contar con una Fecha de Validez de Uso en abril del 2023 impediría que las empresas pudieran calificar sus instrumentos. Ya que, a partir del 01-mayo-2023 las Tabletas de Prednisona ER de USP no están asociadas con el uso farmacopeico de USP, cualquier uso después de dicha fecha, será considerado como no farmacopeico y bajo la responsabilidad del usuario.
TRANSICIÓN DEL ESTÁNDAR DE REFERENCIA DE LAS TABLETAS DE PREDNISONA DE USP AL ER PREDNISONA - ESTÁNDAR DE VERIFICACIÓN DEL DESEMPEÑO DE LA DISOLUCIÓN USP
El lanzamiento del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP forma parte del compromiso continuo de la USP para mejorar nuestros productos y servicios. La incorporación de este estándar de referencia, así como las revisiones asociadas al Capítulo General <711> Disolución, que entró en vigor el 01-mayo-2023 se basó en los debates y comentarios recibidos por parte de varias partes interesadas de USP.
Las revisiones fueron publicadas para recibir comentarios por parte del público en general, en el Foro Farmacopeico (PF) 48(6) de 01-nov-2022 al 31-ene-2023.
No, no se hizo ninguna otra revisión adicional al Estándar que entró en vigor el 01-mayo-2023.
Basándose en los estudios internos que USP ha estado realizado, este nuevo ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP está considerado como más sensible a las variantes operativas y mecánicas de la configuración del instrumento, es menos sensible a la desgasificación del medio y es más reproducible. También se ha cambiado la configuración del empaque.
Cada paquete de blíster de 6 tabletas viene empacado en un sobre de aluminio para proporcionar una protección adicional contra la humedad. Las tabletas también tienen una forma diferente. Las Tabletas de Prednisona del ER USP son biconvexas, mientras que las del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP se han modificado para ser esféricas.
Asimismo, y en comparación, una tableta individual del ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP cuenta con una masa más elevada (350 mg versus 222 mg).
Solamente serán concluyentes aquellos resultados obtenidos por el método y/o procedimiento provisto en USP–NF . A partir de 01-mayo-2023 (fecha de oficial), solo aquellos resultados obtenidos usando el ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP (núm. catálogo #1222818) proporcionarán los resultados concluyentes para cumplir con los requisitos del Capítulo General <711>.
La revisión del Capítulo General <711> Disolución, no requiere que el cliente reevalúe un instrumento que pasó la PVT antes de la fecha oficial de entrada en vigor. El Capítulo General <711> indica que la prueba de aptitud del aparato debe realizarse “periódicamente” (sin requerir un plazo definitivo).
En la Guía de la USP acerca de los Procedimientos a seguir para la Calibración Mecánica y la Prueba de Verificación del Desempeño (Aparatos 1 y 2) USP recomienda intervalos de seis meses https://usp.mastercontrol.com/usp/main/index.cfm?
Información Adicional
La USP cuenta con varias herramientas informativas disponibles, entre muchas otras, para los usuarios, incluyendo: fichas técnicas de productos, página web, vídeos, seminarios web y documentos acerca del(os) producto(s).
Visite los enlaces listados a continuación, para acceder a estas herramientas; además, encontrará más información respecto a la Prueba de Verificación del Desempeño (PVT) de la USP y el ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP:
- https://go.usp.org/dpvs-prednisone
- https://www.usp.org/small-molecules/pvt
- https://www.usp.org/small-molecules/dissolution
- https://www.usp.org/resources/compendial-tools
- https://apps.usp.org/app/USPNF/pvtCalculationTool/
Datos de Contacto
mailto: RStech@usp.org
Por favor comuníquese con los Servicios Técnicos de los Estándares de Referencia (mailto:RStech@usp.org) si tiene más preguntas sobre el ER Prednisona - Estándar de Verificación del Desempeño de la Disolución USP y su utilización en la PVT \[RS
FAQ’s:
https://www.usp.org/frequently-asked-questions/reference-standards
Por favor comuníquese con Margareth Marques (mrm@usp.org (mailto:mrm@usp.org), Científica Principal Senior Normas Documentales, responsable para el Capítulo General <711>, si tiene alguna pregunta acerca del Capítulo General y el procedimiento de la PVT. \[General Chapter <711> Preguntas frecuentes: (https://www.usp.org/frequently-asked-questions/dissolution)